在生物医学研究和临床诊断中，血液等复杂介质中稀有细胞的检测与分析变得越来越重要。用于血液磁传感的微型霍尔传感器已被证明对稀有细胞具有超高的灵敏度。这种灵敏度源于血液的低磁特性，从而避免了繁琐且有害的样本制备过程。然而，由于其固有的低通量（<1 mL/h）、易堵塞以及与商用CMOS工艺不兼容等特点，这项技术的临床应用仍受到一定的限制。
据麦姆斯咨询报道，为了解决上述难题，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）和香港中文大学（Chinese University of Hong Kong）的研究人员联合开发了一种可与CMOS工艺兼容的石墨烯霍尔传感器，将石墨烯霍尔传感器与聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控平台集成，可用于血液中的磁传感。该石墨烯霍尔传感器的性能与目前报道的最佳霍尔传感器相当，可以通过钝化工艺以稳定地在全血中使用，还可以与微流控和微电子器件集成以实现磁珠的流动检测。研究人员在硅衬底上演示了该系统的概念验证，并以磁性琼脂糖珠作为细胞模型，展示了未来将该石墨烯霍尔传感器与定制CMOS芯片集成并用于临床的潜力。相关研究成果已发表于Microsystems & Nanoengineering期刊。
本研究提出的用于稀有细胞检测的石墨烯霍尔传感器
在二维材料家族中，石墨烯由于其相对成熟的晶圆级合成和转移技术，有望成为制备霍尔传感器的理想候选材料。此外，石墨烯载流子密度和磁灵敏度可以通过改变相对于石墨烯表面施加在衬底上的背栅电压来调节，从而提供一种可原位调节传感器性能的方法。
为了验证石墨烯作为高灵敏度CMOS工艺兼容磁传感器材料的有效性，在这项研究工作中，研究人员提出了一种新的制造策略，将石墨烯霍尔传感器与微电子和微流控组件集成，以检测复杂生物流体中通过的磁珠。值得一提的是，该策略能够使石墨烯传感器在数小时内持续检测过往磁珠的磁场，并且不对全血等复杂流体环境敏感。研究人员首先利用化学气相沉积（CVD）生长石墨烯，将其转移至硅芯片上，并在霍尔传感器阵列上光刻图案。为了保护石墨烯免受生物流体的影响，实现在全血中的长期稳定运行，研究人员使用了一种钝化层来封装霍尔传感器阵列。随后，利用氧等离子体激活技术将带有软光刻定义微流控通道的PDMS芯片与硅芯片对齐，并不可逆地键合在一起。
石墨烯霍尔传感器的制备
这项研究提出的石墨烯霍尔传感器实现了440 mVT⁻¹的绝对灵敏度，显著高于硅和其他半导体霍尔传感器的对应值。该传感器灵敏面积（SA）比目前报道的最佳的CVD生长石墨烯的SA低，但高于其他钝化石墨烯传感器的SA。此外，虽然该传感器的磁场灵敏度Bmin低于目前最佳的石墨烯或二维电子气体（2DEG）霍尔传感器，但它可以与CMOS芯片集成，并通过使用片上锁定技术接近热噪声极限来解决这个问题。该传感器的最大迁移率为9500 cm²V⁻¹s⁻¹，平均迁移率为4630 cm²V⁻¹s⁻¹，显著高于半导体霍尔传感器的迁移率，并且与2DEG霍尔传感器的中位数相当。值得注意的是，该传感器的迁移率几乎是其他CMOS工艺兼容石墨烯和硅基传感器的5倍，这表明本研究的钝化工艺更清洁、更稳健。
经验证，这种集成微流控-微电子系统的石墨烯霍尔传感器在人体血液中能够连续、稳定运行39小时。研究人员使用磁性琼脂糖珠作为检测生物复杂流体中磁性颗粒的模型系统，表征了该传感器在牛血清白蛋白（BSA）和全血中的传感性能。这项研究提出的概念验证结果为石墨烯霍尔元件通过后期制造融入CMOS集成电路并应用于稀有细胞检测奠定了基础。
在血浆中稳定运行的石墨烯霍尔传感器
复杂介质中石墨烯霍尔传感器性能的表征
总而言之，这项研究结果表明，采用标准的半导体工艺和设备，在CMOS兼容性的热限制下（<350°C）进行石墨烯霍尔传感器的制造和钝化工艺是可行的。研究结果为实现具有高度并行化程度并能大幅提高样品通量的CMOS集成石墨烯霍尔传感器阵列铺平了道路。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41378-023-00530-2
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