“这个发明为脑科学的基础研究和神经系统疾病治疗提供了另外一种思路和方法。大脑的通讯由电信号和神经递质分子共同完成，后者甚至更为重要，并且能调控前者。
但目前，了解大脑的方式以监测神经的电信号为主，测量神经递质分子（神经元之间传递信息的化学物质）的技术还不成熟，把生物体内动态变化的化学分子浓度转换成能快速读取的信息相对要困难很多。”密西根州立大学生物医学工程系助理教授李金星在提到本次研究成果时说到。
6 月 1 日，他的一篇题为《元弦：用于大脑和肠道的如生物组织般柔软的神经递质传感器》（A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut）的新论文发表在 Nature 上 [1]。李金星、新加坡国立大学生物工程系助理教授刘宇鑫和斯坦福大学博士后袁雷为共同第一作者，斯坦福大学化学工程系鲍哲南教授、生物系陈晓科副教授担任共同通讯作者。
这项研究也被 Nature 的编辑团队选为免费开放的 Research Briefing 进行报道[2]。Nature 的编辑团队认为：“柔性电子在生物传感器方面有巨大的前景，正如这项工作所展示的一样。研究者设计出一种不仅具有生物兼容性、能同时测量多种神经递质的的传感器，而且其接口还非常柔软，在体内使用时不会造成组织损伤或干扰器官功能。这是一个令人印象深刻的将复杂的性能要求都实现的发明，将会适用于跨全身的实时生物化学传感。”
图丨李金星（来源：MIT Technology Review, Innovators Under 35）
在探索大脑的时候，获得的信息肯定是越丰富越好。除了电信号，了解化学物质在大脑中的活动及它们起到的作用十分重要和必要。对电信号的测量已经发展很多年，拥有商业化的成熟技术，比如特斯拉 CEO 埃隆·马斯克（Elon Musk）创办的脑机接口公司 Neuralink 就采取的这个路线。
本研究当中，科学家利用名为“元弦”（NeuroString：意为神经元之弦）的传感器，将神经递质化学分子的信号转换成了电信号，以检测脑子和肠子中的多种重要的神经递质，比如对人体有非常重要影响的多巴胺和血清素，它们是人类最重要的“快乐分子”。
据了解，多巴胺在大脑中产生，最为人知的是它在大脑奖赏机制中的作用，与和帕金森症和上瘾有直接关系。
人体内 95% 以上的血清素主要在肠道中产生，决定着人的“幸福感”，其紊乱程度和抑郁症及肠道疾病等直接相关。
因此，“元弦”的一个实际用途就是可用于一些疾病的诊断和治疗上。毕竟，只有首先了解疾病，才有可能去治愈它。
如今，治疗抑郁症的一种方法是通过一些药物控制血清素的含量。而每个人对不同药物的反应不同，可就此借助“元弦”实时监控某一种药对人体血清素的影响，从而做出更精确的药物实施方案。
另外，帕金森氏病的一种治疗方法是大脑深部刺激，其部分作用是刺激神经元产生更多的多巴胺。如果大脑深部刺激器与“元弦”配对，将允许医生准确控制多巴胺的释放量，更利于患者治疗并减小长期脑刺激产生的副作用。
同时检测大脑和肠道神经递质，为“脑-肠轴”研究提供工具
然后，值得一提的是，“元弦”探针除了可以放在大脑中，还能放到肠子里。
在人类器官中，肠道中的神经数量仅次于大脑。它不仅有着一个自主的神经系统，相比其他外周神经系统，还跟大脑共享了很多相同的神经递质，可以说是人体的“第二大脑”。
（来源：哈佛医学院）
关于“脑-肠轴”的研究也是现在神经科学领域的一个热点和难点。即探究大脑和肠子之间是如何协同工作，两者产生的电信号和化学信号是如何“交流”的。
比如，关于自闭症，人们原来觉得它是个大脑类疾病，但越来越多的研究表明自闭症与消化道疾病以及肠道微生物的失调有关。
人肠道里细菌的数量是人本身细胞数量的好几倍，这些细菌之间的代谢（如血清素）会影响人的睡眠周期、幸福感、肠道疾病（便秘）等。
综上，能同时插在脑子和肠子里的“元弦”传感器，因此就成为一个潜在的研究“脑-肠轴”的硬件工具，可帮助我们更好地理解自闭症、阿尔茨海默症等的发病过程和原理。
和生物组织一样柔软的传感器，对大脑几乎无伤
众所周和，大脑和肠道非常软，同时也在频繁蠕动。
现在已有测量多巴胺和血清素等的植入物，大都由包裹在玻璃管中的刚性碳棒制成，硬且脆。这些材料无法跟随大脑的震动，两者势必会发生摩擦，长期下去会对大脑组织产生一定破坏，引起比较重的炎症反应；也会吸引一些免疫细胞包裹住探针，传感器信号传递不出去，最终失去作用。
而“元弦”传感器有着与生物组织类似的柔软性。可以打比方说，目前在大脑里安装的探针，就像将一根筷子插到豆腐里，而“元弦”就相当于豆腐里的一根柔软面条，能在一个非常自然的情况下，实时、准确地了解血清素等神经递质的分泌情况，可以从而了解很多疾病之间的关系。
图丨“元弦”（来源：Nature）
除了柔软性这个优点，“元弦”还可以同时分辨两个甚至多个神经递质，其他类型探针大部分只能分辨一个。
“除了多巴胺和血清素，’元弦’还能监测肾上腺素和去甲肾上腺素。这 4 种较常见的神经递质分子结构比较相似，我们研制的传感器可以同时分辨出其中 3 种来，相当于得到的信息更多。”李金星提到，“另外，我们可以实现多个通道的检测，可以更加完整地去看整个大脑的一个动态的变化。”
他解释说，神经递质间的传导变化非常快，而且是一个动态的过程，比如，当人看到好吃的或者受到了惊吓，需要捕捉的信号可能不到一秒的时间，所以一个较高的时间分辨率非常有必要。
“当传感器用于增强大脑功能或者是诊治大脑疾病时，我们不希望有一些安全性上的牺牲，所以才要去开发这种非常柔软的神经电极。最终它在安全性和性能上面达到了一个比较好的平衡。”论文另一位作者刘宇鑫表示。
由激光诱导石墨烯制成，灵敏度、稳定性非常高
据了解，“元弦”由激光诱导石墨烯制成。石墨烯是一种具有众多优良特性的新型材料，最初由物理学家从石墨中分离出，并获得 2010 年诺贝尔物理学奖，已被用在微纳加工、生物医学等领域。
首先石墨烯是一个碳材料，导电性良好，本身具有一定催化特性，可以氧化还原神经递质；其表面积相对比较大，对于小分子有吸附作用，灵敏度因此比较高。
（来源：Nature）
另外，该材料在电化学扫描的时候，形成的扫描曲线类似于一个长方形，不像其他很多导电材料接近于一条直线。其信噪比、稳定性也非常高，长时间扫描依旧很平稳，意味着信号更容易被分辨出来。
据了解，“元弦”最终呈现出的是包裹在弹性体（橡胶）里的石墨烯网络结构。“石墨烯本身不是很可拉伸，但如果它像网状缠绕在一起，嵌入在橡胶中，它就变成了可拉伸。”李金星解释说。
而刘宇鑫则表示，他们还采用激光技术把它做成了几百微米大小，里面也加入了一些纳米颗粒，可以提高同时测量多巴胺和血清素的灵敏度和选择性。
联合不同团队进行多项实验
值得一提的是，研究团队与斯坦福大学的生物学、精神病学、胃肠病学和外科学，以及材料学和生物工程系的多名科学家进行了合作。比如，斯坦福大学崔屹教授、崔便晓教授、艾达·哈贝齐翁（Aida Habtezion）教授（现辉瑞首席医学官）、詹姆士·邓恩（James C. Y. Dunn）教授、塞吉厄·帕斯卡（Sergiu P. Pașca）教授和他们的课题组都有参与这项研究。
为了证明“软”“硬”探针的优劣，研究人员首先做了一个对比实验，当“硬”探针工作时，由于它会刺激到肠壁，会导致血清素释放，“软”探针不会对肠壁产生刺激，因此“元弦”能够在自然状态下研究神经递质分泌和吸收的实际动态过程，减少多余干扰因素。
在另一项实验中，研究人员将“元弦”植入到同一只老鼠的大脑和肠道。当给老鼠喂食巧克力糖浆时，传感器检测到老鼠脑中多巴胺和肠道中血清素的峰值接近预期反应，并发现可以同时测到这两种神经递质。
图丨“元弦”在胃肠道系统中的神经化学传感（来源：Nature）
然后，在小鼠脑子里面用光遗传学的方法去刺激多巴胺、血清素的产生，并验证证明可以检测到两者信号。
另外，研究人员还拿一个较大型动物猪来做实验，同样验证了“元弦”可以实时进行检测的有效性。
“值得一提的是，在实验中我们还发现一个现象，就是在加温时，会检测到血清素被释放，”李金星提到，“那就意味着’多喝热水’可能真的能够让人产生更多的血清素，会让人产生相对开心的情绪。”
最后，植入“元弦”的小鼠各项指标表现正常，进食、排便等也正常，并且没有观察到其组织功能被破坏的迹象。这意味着该植入物有一天可以用于对人类体内化学物质的实时监测，类似于智能手表监测心率或步数。
（来源：Nature）
不过，研究人员也表示“元弦”应用在脑疾病的临床诊疗中尚需时日，但将其用到对人肠道的检测是一件不太困难的事情，因为该器件可以直接放入肠道中，不需要对肠子开刀，3~5 年内甚至更快，可能就可以将它在临床使用。另外，将其与神经刺激等医疗设备结合在一起，做成闭环的系统也是有可能的。
论文合著者之一，北京大学集成电路学院助理教授郑雨晴表示，现在脑机接口技术受到了学界和业界的广泛关注，但在“元弦”落地、产业化方面，可能需要找到一个非常具体的应用突破口，而且在信号检测、长期在体稳定性等方面体现出比现有的技术产品显著的提升，才可能得到进一步商业化。
现在，研究人员们已经证明了“元弦”的工作原理，未来还要解决一系列生物学问题。
目前，该传感器是一个有线系统，探头是连接在能读出信号的电线上。未来或会提供一个无线版本来供人们使用。这样使用起来会更加便捷。
另外，“元弦”现在的尺寸在 100 到几百之间微米之间，研究人员表示，比较理想的情况是做到 30 微米以下，接近单个神经元的大小。这样传感器的空间分辨率会进一步增强，同时对神经的损伤也会更小。
李金星在谈到这次研究有哪些启发时，尤其是在跨学科合作方面，他表示，这需要用信念感去和不同领域的人交流，直到找到那个和自己想法产生共鸣的人，他们也会帮你完善你的想法。
目前，李金星在密西根州立大学除了做柔性脑机接口研究，还有一个重要方向是微纳机器人。他曾获 2019 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”全球榜单“先锋者”称号。其研究出的几微米小型机器人可被用来治疗感染病，在动物肠道中运行完成任务后可实现生物降解。
刘宇鑫在新加坡国立大学从事拟生物体脑机接口和可穿戴医疗电子技术的研究。他也是穿联医疗科技的联合创始人。
郑雨晴现为北京大学集成电路学院助理教授，课题组的主要方向是柔性电子集成制造技术、植入式柔性脑机接口和可穿戴先进集成微系统。
以上三位的实验室当前都在招收对神经工程和脑机接口感兴趣的学生。
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参考：
1、Li, J., Liu, Y., Yuan, L. et al. A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut. Nature 606, 94–101 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04615-2
2、Li, J. Z. Bao. Soft sensor tracks the neurochemical messengers dopamine and serotonin https://www.nature.com/articles/d41586-022-01170-8
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